Una enfermedad frecuente e infradiagnosticada
La EPOC afecta a millones de personas y muchos casos se detectan tarde. La baja sospecha clínica y el uso insuficiente de espirometría retrasan el diagnóstico.
Tesis doctoral · Medicina respiratoria personalizada
La EPOC no es una sola historia clínica.
Es un conjunto de trayectorias biológicas.
La EPOC se diagnostica por espirometría, pero su evolución depende de mucho más que un valor funcional (FEV1). Esta tesis doctoral estudia si la sangre puede ayudar a leer esa diversidad mediante proteómica, metabolómica, transcriptómica e inteligencia artificial.
No se trata de sustituir la clínica. Se trata de añadir biología a la medicina respiratoria.
César Jessé Enríquez Rodríguez, MD, PhD Universitat Pompeu Fabra · Hospital del Mar Research Institute · CIBERES Director: Prof. Dr. Joaquim Gea Guiral
bloodtypeSangre
hubÓmicas
monitor_heartRiesgo
model_trainingIA / ML
clinical_notesCriterio clínico
Pacientes con biologías diferentes
Dos pacientes con obstrucción similar pueden tener trayectorias distintas: estabilidad, exacerbaciones repetidas o mayor riesgo de mortalidad.
La sangre como ventana biológica
Proteínas, metabolitos y transcriptos pueden reflejar inflamación, inmunidad, hemostasia, energía, redox, microbiota y riesgo cardiovascular.
La tesis en una imagen
Una lectura biológica para una enfermedad heterogénea.
La tesis parte de un problema clínico concreto: la EPOC es frecuente, heterogénea, infradiagnosticada y con un riesgo variable de exacerbaciones, deterioro sistémico y mortalidad.
EPOC frecuente e infradiagnosticada
Muchos pacientes llegan tarde al diagnóstico.
Espirometría necesaria
Confirma obstrucción al flujo aéreo, pero no describe toda la biología.
Heterogeneidad clínica
La función pulmonar no explica por completo trayectorias distintas.
Muestras sanguíneas
Estabilidad, exacerbación y seguimiento como ventanas temporales.
Proteómica · metabolómica · transcriptómica
Capas complementarias de respuesta, función y regulación.
Bioestadística · clustering · ML
Patrones en datos de alta complejidad con lectura crítica.
Firmas asociadas
Enfermedad, exacerbación, fenotipo exacerbador y mortalidad.
Estratificación biológica
Clasificar mejor los pacientes para tratar mejor.
Una narrativa, no seis piezas sueltas
La tesis no busca un único biomarcador universal. Propone identificar perfiles moleculares que ayuden a reconocer mecanismos y riesgos diferentes dentro de una misma categoría clínica.
El compendio se estructura en seis artículos principales, cinco publicados y un manuscrito integrativo, complementados por revisiones, un informe conceptual y la defensa doctoral como piezas de una misma narrativa científica.
Defensa pública
Towards more personalised respiratory medicine: omics biomarkers of COPD.
Defensa internacional de tesis doctoral en la Universitat Pompeu Fabra, emitida el 26 de noviembre de 2025.
La defensa resume el hilo central de la tesis: la EPOC es un síndrome prevalente e infradiagnosticado, con una gestión clínica condicionada por elementos subjetivos y por una heterogeneidad que la función pulmonar no captura por completo.
El vídeo forma parte del material público de transferencia científica de la tesis.
1. ¿Qué es la EPOC?
De bronquitis y enfisema a síndrome heterogéneo.
La EPOC se confirma con espirometría, pero su biología no cabe entera en una sola cifra funcional.
Definición clínica
La EPOC es una condición pulmonar heterogénea caracterizada por síntomas respiratorios crónicos y obstrucción persistente, a menudo progresiva, del flujo aéreo. Aunque la definición clínica se apoya en FEV1/FVC, la enfermedad presenta una complejidad etiológica, biológica y sistémica que no queda completamente capturada por la espirometría.
La EPOC se caracteriza por una dificultad persistente para la salida del aire de los pulmones. Esto puede provocar falta de aire, tos crónica, flema, cansancio y limitación para caminar o hacer esfuerzos.
La causa más frecuente de la EPOC es el tabaco, pero también influyen la contaminación del aire, exposiciones laborales, infecciones previas, asma, desarrollo pulmonar y otros factores.
Visión biológica
Su evolución conceptual ha sido: de bronquitis/enfisema a ser definida por espirometría. Ahora el reto es incorporar su biología sin perder su utilidad clínica.
Más allá de la obstrucción, la EPOC es un síndrome con componentes sistémicos: inflamación crónica, alteración inmune, disfunción metabólica y riesgo vascular. El reto es integrar estas capas para una medicina más personalizada.
Siglos XVII-XIX
Enfisema y bronquitis crónica empiezan a describirse como entidades anatómicas y clínicas.
1846
Hutchinson impulsa la espirometría moderna y la medición funcional del pulmón.
Siglo XX
Se integra el concepto COPD/EPOC como síndrome obstructivo crónico.
GOLD
La obstrucción persistente se convierte en eje diagnóstico y de clasificación.
Definición moderna
La EPOC se reconoce como heterogénea y con múltiples causas.
Medicina personalizada
El reto es clasificar mejor usando clínica, función, biología y riesgo.
2. Fundamento teórico - Report
El contexto científico que da sentido a la tesis.
Antes de entrar en proteínas, metabolitos o modelos predictivos, era necesario volver a una pregunta más básica: qué es realmente la EPOC hoy, cómo ha cambiado su definición y por qué sigue siendo una enfermedad tan difícil de diagnosticar, clasificar y anticipar.
De la historia clínica al reto biológico
Una revisión crítica de la EPOC como síndrome heterogéneo.
El informe reconstruye la evolución de la EPOC desde los conceptos anatomoclínicos de enfisema y bronquitis crónica hasta la definición contemporánea incorporada en GOLD 2023. Esta transición muestra que la EPOC no ha sido siempre entendida del mismo modo: pasó de ser descrita por lesiones y síntomas a organizarse alrededor de la obstrucción persistente al flujo aéreo.
A partir de ahí, el documento plantea el problema central: la espirometría sigue siendo imprescindible para confirmar la EPOC, pero no resuelve por sí sola las controversias diagnósticas, la variabilidad técnica, los problemas de implementación, el infradiagnóstico, el sobrediagnóstico ni la heterogeneidad biológica de los pacientes.
En la lógica de la tesis, este informe cumple una función estratégica: demuestra que la búsqueda de biomarcadores ómicos no nace de una moda tecnológica, sino de una necesidad clínica no resuelta.
Qué aporta el informe
1. Sitúa históricamente la EPOC
Explica cómo la enfermedad pasó de enfisema y bronquitis crónica a un síndrome definido por obstrucción persistente y síntomas respiratorios crónicos.
2. Expone la fragilidad del diagnóstico
actual
Analiza las controversias del FEV1/FVC, el uso del punto fijo 0,70 frente al LLN, la dependencia del esfuerzo del paciente y la infrautilización real de la espirometría.
3. Conecta diagnóstico, exacerbaciones y
mortalidad
Muestra que la carga clínica de la EPOC no depende solo de detectar obstrucción, sino de anticipar trayectorias: exacerbaciones, deterioro funcional, riesgo cardiovascular y mortalidad.
4. Justifica la medicina personalizada
Concluye que no existe todavía un biomarcador único suficientemente robusto para uso rutinario, por lo que se requieren cohortes bien caracterizadas, enfoques multi-ómicos y validación rigurosa.
Historia conceptual
El informe recorre la evolución desde enfisema y bronquitis crónica hasta la definición moderna de EPOC como condición pulmonar heterogénea.
Espirometría: necesaria, pero insuficiente
La espirometría confirma la obstrucción, pero el informe subraya sus limitaciones prácticas, interpretativas y poblacionales.
Infradiagnóstico y diagnóstico tardío
El documento destaca que más del 70% de los casos permanecen sin diagnosticar y que el diagnóstico puede demorarse más de una década.
Exacerbaciones como punto crítico
Las exacerbaciones aparecen como eventos centrales: aceleran el deterioro, reducen calidad de vida y elevan el riesgo cardiovascular.
Mortalidad y pronóstico
Los índices multidimensionales superan al FEV1 aislado, pero su capacidad predictiva sigue siendo moderada. Esto abre espacio a biomarcadores pronósticos.
Biomarcadores: promesa pendiente
El informe muestra que eosinófilos, CRP, fibrinógeno o FeNO tienen usos limitados, pero no bastan para una medicina personalizada completa.
3. El problema diagnóstico
El diagnóstico de la EPOC sigue llegando tarde.
groupsPoblación en
riesgo
Tabaco, exposición laboral, contaminación, síntomas.
stethoscopeSospecha
clínica
Tos, disnea, flema, limitación.
biotechBiomarcadores de
apoyo
Mayor probabilidad biológica de enfermedad.
respiratory_rateEspirometría
Confirmación funcional necesaria.
routeEstratificación
Riesgo, exacerbaciones y seguimiento.
4. Por qué biomarcadores
Leer la biología detrás de los síntomas.
Un biomarcador es una señal medible que refleja un proceso biológico, patológico o una respuesta a tratamiento.
Transcriptómica
Estudia qué genes están activos mediante ARN. Permite observar programas biológicos tempranos y diferencias por sexo.
Proteómica
Estudia proteínas que ejecutan funciones celulares: inflamación, inmunidad, coagulación, complemento y reparación tisular.
Metabolómica
Estudia moléculas pequeñas que reflejan energía, lípidos, aminoácidos, redox, microbiota, exposoma y ambiente.
De exposoma a fenotipo clínico
Exposoma + genoma
Ambiente, tabaco, genética y susceptibilidad.
Transcriptoma
Programas de expresión génica.
Proteoma
Respuesta inmune e inflamatoria ejecutada.
Metaboloma
Estado funcional y bioenergético.
Fenotipo
Síntomas, función, exacerbaciones y riesgo.
5. La tesis
Una EPOC más objetiva, biológica y personalizada.
Pregunta central: ¿puede la sangre revelar perfiles biológicos útiles para entender, clasificar y anticipar la EPOC?
Autor e instituciones
César Jessé Enríquez Rodríguez. Doctor por la Universitat Pompeu Fabra, Hospital del Mar Research Institute, CIBERES y MELIS-UPF.
Dirección y entorno
Dirigida por el Prof. Dr. Joaquim Gea Guiral, dentro del entorno BIOMEPOC, BIOEARLY-COPD e investigación respiratoria traslacional.
Metodologías
Proteómica LC-MS/MS label-free, multiplex immunoassays, metabolómica LC-MS, RNA-seq, clustering, Random Forest, SVM, validación cruzada y modelos conformales.
6. Discusión central
De la EPOC funcional a la EPOC biológica.
La espirometría confirma la obstrucción; la biología puede ayudar a explicar el riesgo.
Diagnóstico y caracterización biológica
Durante décadas, la EPOC se ha definido principalmente por la obstrucción persistente al flujo aéreo. Esta definición es necesaria y clínicamente útil, pero no explica por qué pacientes con cifras funcionales similares pueden tener trayectorias tan distintas.
La tesis plantea que los biomarcadores en sangre pueden aportar una segunda capa de lectura: la biología sistémica del paciente. La espirometría sigue siendo necesaria; las firmas ómicas pueden apoyar la sospecha diagnóstica.
Exacerbaciones como eventos sistémicos
Una exacerbación no es solo respirar peor. Clínicamente se define por empeoramiento de síntomas y necesidad de tratamiento, pero esa definición contiene elementos subjetivos: percepción del paciente, acceso sanitario y criterio médico y umbral de hospitalización.
Los estudios proteómicos sugieren una huella sistémica detectable: inflamación, inmunidad humoral, complemento, coagulación y metabolismo lipídico. Esto puede ser útil para fenotipado.
FE vs GOLD E
GOLD E es una categoría muy útil para tratamiento, pero puede ser biológicamente heterogénea. La hospitalización depende de gravedad, acceso al sistema, soporte social y comorbilidad.
FE, definido como ≥3 exacerbaciones moderadas-graves en el año previo, parece capturar un perfil más persistente y coherente: inflamatorio, inmune, metabólico y hemostático.
Mortalidad
La mortalidad en EPOC no se explica por un único parámetro. FEV1, edad, disnea, comorbilidades e índices multidimensionales son útiles, pero no capturan toda la biología del riesgo.
Los perfiles proteómicos y metabolómicos sugieren señales asociadas a mortalidad futura: hemostasia, inflamación, inmunidad, aminoácidos, energía, redox y microbiota.
El eje cardiovascular-hemostático: una señal recurrente
Uno de los hallazgos interpretativos más importantes de la tesis es que la dimensión cardiovascular y hemostática aparece de forma repetida: en exacerbaciones, en perfiles exacerbadores y en mortalidad. Esto sugiere que la EPOC no debe entenderse solo como enfermedad respiratoria, sino como un síndrome con impacto vascular sistémico.
Cada exacerbación puede dejar una huella: en el pulmón, en la sangre y en el riesgo cardiovascular. En pacientes exacerbadores frecuentes, parte de la activación procoagulante podría no resolverse completamente entre episodios.
Innovaciones metodológicas
La tesis aporta estrategias para analizar datos masivos: análisis cualitativo presencia/ausencia, detección de outliers, modelos de IA con validación externa y modelos conformales para estimar incertidumbre.
Conclusión conceptual
La tesis propone comprender el EPOC no como enfermedad sino como un síndrome clínico amplio dentro del cual existen enfermedades con perfiles biológicos diferenciados. La medicina personalizada en EPOC debe empezar con una clasificación biológica diferencial a fin de poder ampliar el espectro terapéutico actual (tratamiento sintomático).
Mapa de rutas biológicas recurrentes
Inflamación Inmunidad innata Inmunidad humoral Complemento Coagulación Hemostasia Lípidos Aminoácidos Energía Redox Microbiota Remodelado tisular
7. Estudios y hallazgos
Seis estudios originales del compendio doctoral.
Cada estudio aporta una pieza a la comprensión sistémica de la enfermedad.
1. Proteómica en exacerbadores frecuentes e infrecuentes
Título científico: COPD: systemic proteomic profiles in frequent and infrequent exacerbators.
Revista: ERJ Open Research, 2024.
Técnica: proteómica plasmática LC-MS/MS label-free + inmunoensayos multiplex.
Grupos: Exacerbadores frecuentes (FE), no exacerbadores frecuentes (NFE), controles sanos y exacerbación aguda.
Hallazgo: Los FE presentan un perfil proteómico distinto de los NFE, con alteraciones inflamatorias e inmunológicas persistentes. La exacerbación aguda muestra señales más marcadas en complemento y coagulación.
Interpretación: FE podría representar un perfil sistémico persistente, parcialmente solapado con la exacerbación aguda.
Limitación: requiere validación longitudinal y externa antes de utilidad clínica.
Inflamación Complemento Coagulación NFE-FE-AE in COPD.png)
2. Clustering proteómico ciego
Título científico: Proteomic Blood Profiles Obtained by Totally Blind Biological Clustering in Stable and Exacerbated COPD Patients.
Revista: Cells, 2024.
Técnica: proteómica plasmática LC-MS/MS + K-means / clustering no supervisado.
Datos clave: sensibilidad 80%, especificidad 79% y accuracy global 79,4% para separar exacerbación aguda frente a estabilidad mediante proteínas plasmáticas.
Interpretación: la exacerbación aguda tiene una huella biológica detectable, no solo una categoría sintomática.
Limitación: el clustering describe estructura biológica, pero no establece por sí solo causalidad ni un test clínico.
Clustering Respuesta humoral Lípidos AECOPD-like clusters.png)
3. Proteómica y mortalidad a 4 años
Título científico: A Pilot Study on Proteomic Predictors of Mortality in Stable COPD.
Revista: Cells, 2024.
Técnica: LC-MS/MS + inmunoensayos multiplex + IA.
Datos clave: 40 pacientes inicialmente seleccionados; 34 con supervivencia confirmada; 32% fallecidos al cuarto año; 31 proteínas/péptidos diferenciales; modelos con accuracy hasta 90-95% en validación interna, según selección.
Interpretación: incluso en estabilidad clínica, la sangre puede contener señales de riesgo futuro ligadas a respuesta inmune, hemostasia, citoquinas proinflamatorias y complemento.
Limitación: estudio piloto con tamaño muestral modesto y riesgo de sobreajuste.
Hemostasia Citoquinas Inmunidad Mortality proteomics in COPD.png)
4. Perfil metabolómico plasmático
Título científico: Metabolomic Plasma Profile of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients.
Revista: International Journal of Molecular Sciences, 2025.
Técnica: metabolómica LC-MS semi-dirigida y no dirigida.
Datos clave: 91 pacientes con EPOC, 91 controles fumadores sin obstrucción, 56 metabolitos diferenciales tras ajuste por confusores, panel de 10 metabolitos, AUC-ROC 0,916, sensibilidad 90,1% y especificidad 89%.
Interpretación: la metabolómica podría apoyar la sospecha diagnóstica y la selección de pacientes para espirometría, pero no sustituirla.
Limitación: debe simplificarse y validarse externamente antes de aplicación rutinaria.
Lípidos Acilcarnitinas Energía%20Metabolomic%20footprint%20in%20COPD.png)
5. Metabolómica y mortalidad a 7 años
Título científico: Metabolomic Signatures Predict Seven-Year Mortality in Clinically Stable COPD Patients.
Revista: International Journal of Molecular Sciences, 2025.
Técnica: metabolómica LC-MS semi-dirigida y no dirigida + modelos ML.
Datos clave: 54 pacientes inicialmente seleccionados, 41 incluidos finalmente, 13 muertes a 7 años, 12 metabolitos diferenciales principalmente aminoácidos, modelos con metabolitos solos o combinados con FEV1.
Interpretación: el metabolismo basal puede reflejar fragilidad biológica y riesgo a largo plazo, especialmente en rutas de energía, redox, microbiota y metabolismo nitrogenado.
Limitación: necesita longitudinalidad, validación externa y control fino de dieta, tratamientos, microbiota y comorbilidad.
Aminoácidos Redox Microbiota Mortality metabolomics in COPD.png)
6. Integración proteómica-metabolómica e IA
Título científico: Integrative Proteomic and Metabolomic insights into COPD mechanisms and exacerbator phenotypes.
Estado: manuscrito integrativo.
Datos clave: cohorte exploratoria de 136 pacientes con EPOC y 34 controles; entrenamiento n=74 y validación externa n=143. Accuracy en validación externa para clasificación EPOC: proteómica 72%, metabolómica sin xenobióticos 85% y bi-ómica 73%. Para FE, metabolómica restringida a marcadores endógenos: 96% accuracy. Para GOLD E con features normalizadas a controles: proteómica 80%, metabolómica 75%, bi-ómica 83%.
Interpretación: la proteómica parece más informativa para enfermedad/pronóstico; la metabolómica parece más útil para fenotipos exacerbadores. FE y GOLD E comparten rasgos, pero FE parece más biológicamente homogéneo.
Limitación: los modelos son prometedores, pero deben pasar por validación internacional, paneles simples y evaluación coste-efectiva.
Multi-ómicaIABioenergética En revisión
8. Metodología e IA
Desarrollo metodologico innovador y extrapolable
Se ha implementado metodos innovadores que aportan una base rigurosa y exploratoria, combinando técnicas avanzadas de bioinformática, proteómica, metabolómica y aprendizaje automático para identificar patrones predictivos en enfermedades crónicas.
Presencia/ausencia
En ommicas los missings suelen ignorarse, sin embargo en se implementaron sistemas para manejar valores nulos, ya que puede indicar patrones diferenciales de expresión.
Sistemas de modelaje de alto rendimiento
Sistemas explorativos e iterativos para identificar patrones predictivos y modelos combinando multiples configuraciones.
Uso de Modelos Conformales
Permiten estimar incertidumbre y dominio de aplicabilidad de las predicciones.
Algoritmo de Detección de Outliers Objetivos
Sistemas de detección de outliers objetivos basados en distancias euclidianas y clustering.
Interpretación Médica
Filtro clínico de los hallazgos moleculares para asegurar plausibilidad biológica.
9. Limitaciones y Fortalezas
Un camino sólido hacia la validación clínica.
La investigación exploratoria sólida construye la evidencia necesaria para futuras herramientas diagnósticas.
Limitaciones
- Tamaños muestrales modestos en los estudios pilotos.
- Necesidad de validación externa e internacional: actualmente solo en población predominantemente mediterránea.
- Diseños transversales en algunos análisis y necesidad de longitudinalidad.
- Factores de confusión por tratamientos, comorbilidades, dieta, tabaco y microbiota pendientes de mayor estudio.
- Alta presencia de metabolitos no identificables o parcialmente identificados por la tecnologia actual, así como una significativa presencia de xenobioticos cuya implicación clínica debe ser estudiada con mayor profundidad.
- Necesidad de paneles más simples y herramientas más coste-efectivas.
Fortalezas
- Cohortes clínicamente bien caracterizadas.
- Enfoque multi-ómico con proteómica, metabolómica y transcriptómica.
- Integración clínica y molecular.
- Discusión crítica de la definición de EPOC.
- Modelos con validación interna y externa en el estudio integrativo.
- Innovaciones metodológicas en presencia/ausencia, outliers e incertidumbre.
- Coherencia biológica entre estudios.
10. Futuro
La medicina personalizada empieza con una clasificación mejor.
El futuro no consiste en eliminar la categoría EPOC, sino en identificar entidades biológicas reproducibles dentro de ella.
Endotipos moleculares
Mantener EPOC como síndrome clínico, pero identificar subgrupos reproducibles definidos por mecanismos biológicos.
Reconsiderar GOLD y GesEPOC
Validar si FE, GOLD E, GOLD AB y otros grupos tienen perfiles biológicos distintos y útiles.
Seguimiento longitudinal
Estudiar pacientes antes, durante y después de exacerbaciones para entender recuperación o cicatriz sistémica.
Integración multimodal
Unir clínica, imagen, función pulmonar, proteómica, metabolómica, transcriptómica, genética e IA.
Paneles simplificados
Pasar de miles de señales a paneles medibles, robustos, coste-efectivos y clínicamente interpretables.
Validación internacional
Probar firmas en poblaciones diversas, con distintas exposiciones, tratamientos y sistemas sanitarios.
Ensayos personalizados
Seleccionar subgrupos moleculares para intervenciones dirigidas a inflamación, coagulación, redox, energía o microbiota.
Riesgo cardiovascular-hemostático
Priorizar estudios que conecten exacerbaciones, estado protrombótico, endotelio, eventos cardiovasculares y mortalidad.
Pre-COPD y diagnóstico temprano
Estudiar síntomas, imagen o cambios moleculares antes de que la obstrucción esté plenamente establecida.